Atalurén (PTC 124) entra a fase 3 de ensayos clínicos

domingo, 22 de noviembre de 2009

Ataluren (antes PTC124 ™) es la primera investigación de nuevos medicamentos diseñados para permitir la formación de un funcionamiento de proteínas en los pacientes con trastornos genéticos debido a una mutación sin sentido. Una mutación sin sentido es una alteración en el código genético que prematuramente se detiene la síntesis de una proteína esencial. Ataluren Actualmente se está investigando para su uso en pacientes con mutaciones sin sentido la distrofia muscular de Duchenne (nmDMD) y sin sentido de mutación de fibrosis quística (nmCF). Figura 1. Traducción de ARNm en una proteína: la comparación de la traducción normal, la terminación prematura de la traducción, y el tratamiento con ataluren funcionamiento de inducir la síntesis de proteínas. Mecanismo de acción En individuos sanos, los ribosomas traducen el código de información en el ARNm en proteínas, hasta llegar a una señal de parada normal en el ARNm, momento en el que se detiene el ribosoma adecuadamente la traducción y el funcionamiento de la proteína es el resultados. Las mutaciones sin sentido, sin embargo, crean una señal de parada prematura en el ARNm. Esta señal de parada prematura causa que los ribosomas pongan fin a la traducción antes de que se genera el funcionamiento de proteínas, la creación reducida, de una proteína disfuncional. La enfermedad resultante es determinado por las proteínas que no puede expresarse en su totalidad y ya no es funcional (por ejemplo, la proteína distrofina nmDMD o en la proteína CFTR en nmCF). Ataluren está diseñado para permitir los ribosomas al ignorar la señal de parada prematura y continuar la traducción del ARNm, resulta en un funcionamiento de la formación de proteínas. Ataluren no causa los ribosomas a leer a través de la señal de parada normales. Ataluren, vía oral, tiene el potencial para hacer frente a la causa subyacente de la enfermedad por anular la señal de parada prematura, lo que permite la síntesis de una proteína de funcionamiento. Ataluren no altera el código genético del paciente o introduce material genético en el cuerpo. Los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de la Oficina de Enfermedades Raras calcula que las enfermedades raras afectan a 25 millones de personas en los EE.UU. y que la mayoría de estas personas tienen trastornos genéticos. En más de 2.400 trastornos genéticos, una mutación causa la enfermedad en un promedio de 5 a 15% de los pacientes. Además de la mutación sin sentido en la distrofia muscular de Duchenne (nmDMD) y sin sentido de mutación de fibrosis quística (nmCF), estos trastornos genéticos incluyen una gama de enfermedades graves a través de múltiples áreas terapéuticas, incluyendo, atrofia muscular espinal, hemofilia, desórdenes de almacenamiento lisosomal, y algunas formas de cáncer. Pruebas genéticas Ataluren tiene el potencial para el tratamiento de cualquier enfermedad genética causada por una mutación sin sentido. Aunque la participación actual de los ensayos clínicos sólo absurdo y sin sentido DMD mutación la mutación de FQ, en el futuro juicio se prevé en otros trastornos genéticos causados por una mutación sin sentido. Para determinar si un trastorno genético que es causado por una mutación sin sentido, los pacientes requieren pruebas genéticas. Las pruebas genéticas se realiza mediante una simple prueba de sangre que es ordenado por un médico que trabaja en conjunto con un laboratorio genético. Los laboratorios que realicen pruebas genéticas varían en función del trastorno y la ubicación. El sitio web financiado por los NIH, www.genetest.org proporciona una lista de los laboratorios y la información de contacto. Ensayos clínicos en curso Ataluren ha demostrado prueba del concepto en la Fase 2 de ensayos clínicos en el sentido de mutación DMD (nmDMD) y sin sentido de mutación de FQ (nmCF). PTC ha iniciado el registro de estudios clínicos dirigidos a entender si ataluren cómo pueden mejorar los pacientes con nmDMD y nmCF sentir y la función y para determinar si el medicamento se puede administrar con seguridad durante un largo período. nmDMD: PTC ha inscrito un estudio clínico de fase 2 ter de ataluren en nmDMD / DMO. El estudio es un multi-centro, aleatorio, doble ciego, controlado con placebo para determinar si puede mejorar ataluren poca actividad, la función muscular y la fuerza muscular. Se está llevando a cabo en 37 centros de todo el mundo, con aproximadamente 165 pacientes. Más información está disponible en www.clincialtrials.gov (búsqueda en "PTC124") nmCF: PTC tiene previsto iniciar a más largo plazo, estudio clínico de nmCF en 2009. El estudio será un multi-centro, aleatorio, doble ciego, controlado con placebo. Terminado de Ensayos Clínicos 2a fase de datos sin sentido mutación DMD (nmDMD): Los datos de la Fase 2 de ensayos clínicos en pacientes pediátricos ataluren con nmDMD muestran que la administración de ataluren está asociado con la producción de distrofina funcional. Ataluren tratamiento también se ha asociado con reducciones estadísticamente significativas en la pérdida de músculo derivados creatina quinasa en la sangre. 2a fase de datos sin sentido de mutación de FQ (nmCF): Los datos de ensayos clínicos de fase 2a de ataluren en pacientes adultos y pediátricos con nmCF muestran que la administración de ataluren resultados en la producción de CFTR funcional y mejoras estadísticamente significativas en función de canal de cloruro CFTR en las vías respiratorias. Ataluren el tratamiento se asoció con la reducción de la frecuencia de la tos y las mejoras en las pruebas de función pulmonar. Eventos adversos y el perfil de seguridad: En todos los estudios clínicos hasta la fecha, incluida la fase 1 por voluntarios sanos estudios, ataluren ha sido generalmente bien tolerado. En la Fase 2 bis estudios, los eventos adversos han sido en gran medida con antecedentes y síntomas usualmente han sido leves. Relativa a los resultados adversos no se han determinado sobre la base de los exámenes físicos, signos vitales mediciones, ECG, o estudios de laboratorio. En consonancia con este perfil de seguridad, significa que se ha> 90% en todos los estudios. Donaciones El desarrollo de ataluren también ha sido apoyada por subvenciones de: Fundación de Fibrosis Quística Asociación de Distrofia Muscular Proyecto Padres Distrofia Muscular Oficina del FDA (food and drugs administration) Centro Nacional de Investigación de Recursos La FDA ha concedido PTC124 (ataluren) Subparte E designación para acelerar el desarrollo, evaluación y comercialización y ha concedido de Medicamentos Huérfanos de designaciones para el tratamiento de la FQ y la DMD debido a mutaciones sin sentido. PTC124 (ataluren) también se ha concedido la condición de medicamentos huérfanos para el tratamiento de la FQ y la DMD por la Comisión Europea. Asociación con Genzyme PTC Therapeutics, Inc. y Genzyme Corporation, una colaboración exclusiva para desarrollar y comercializar ataluren. PTC ataluren se comercializan en los Estados Unidos y Canadá y Genzyme se ataluren comercializar en todos los demás países. Para recibir actualizaciones sobre el estado de ataluren, por favor, visite la página "Contacto" del sitio web y unirse a nuestra lista de correo. Pacientes, familias y grupos de defensa también puede comunicarse con la Sra. Diane Goetz, Director de Relaciones Profesionales y de pacientes, 908-912-9256 o patientinfo@ptcbio.com.

Posible terapia génica para distrofia muscular

viernes, 27 de febrero de 2009

Una nueva potencial terapia génica para la distrofia muscular de Duchenne (DMD), que afecta principalmente a los hombres, pronto podría estar disponible, tras un importante avance logrado por científicos de la Universidad de Missouri en los Estados Unidos.

Los investigadores dicen que han identificado la ubicación de material genético responsable de la producción de nNOS, un compuesto molecular que produce óxido nítrico y es vital para curar la enfermedad.


NNOS que describen como un "ayudante" compuesto molecular que permite a una proteína llamada distrofina para impedir que el tejido muscular sea sustituido por fibroso, ósea o tejido adiposo, y que pierda su función.

Estudios previos han demostrado también distrofina es una pieza importante para curar la distrofia muscular.

"Cuando usted hace ejercicio, no sólo el músculo se contrae, sino también los vasos sanguíneos son limitados. NNOS es importante porque produce óxido nítrico que relaja los vasos sanguíneos, ayudando a mantener el músculo con un suministro de sangre saludable. Si no llega sangre al músculo, las células, finalmente mueren. DMD en pacientes, esto significa que el progreso de la enfermedad como las células musculares se sustituirán por el fibroso, ósea o el tejido graso ", dijo Duan Dongsheng, profesor asociado de la microbiología molecular e inmunología.

Afirma que su equipo del estudio es el primero para determinar la manera de producir nNOS distróficos en un músculo, o una falta de distrofina muscular.

Escribir sobre su estudio en el Journal of Clinical Investigation, el investigador pone de manifiesto que él y sus colegas han identificado la ubicación de material genético responsable de la producción de nNOS.

Después de la identificación del material genético, su equipo creó una serie de nuevos genes de distrofina.

Si bien la experimentación en ratones, los investigadores han corregido genéticamente a animales con el gen nueva distrofina, y encontró que la falta de nNOS fue restaurada en su músculo.


Duan puso de manifiesto que los ratones que recibieron el nuevo gen no experimentaron daño muscular después de ejercicio o fatiga.

"Con este nuevo descubrimiento, que hemos resuelto un misterio de larga data de la distrofia muscular de Duchenne. Esto cambiará el modo de enfocar la terapia génica para DMD los pacientes en el futuro. Con este estudio, hemos encontrado el material genético que puede restablecer plenamente todas las funciones necesarias para corregir un músculo distrófico y convertirlo en un músculo normal ", dijo.

http://www.medindia.com/news/New-Gene-Therapy-for-Muscular-Dystrophy-may-be-Available-Soon-48026-2.htm

AVI BioPharma anuncia Prueba Clínica exitosa de AVI-4658 para el tratamiento de la distrofia muscular Duchenne

martes, 3 de febrero de 2009

AVI BioPharma anuncia Prueba Clínica exitosa de AVI-4658 para el tratamiento de la distrofia muscular Duchenne por Omisión de Exón
(Exon Skipping)

Portland, OR - 21 de enero de 2009 - AVI BioPharma, Inc. (NASDAQ:AVII), un desarrollador de fármacos basados en ARN, anunció hoy los resultados de una Fase 1 de prueba de su fármaco candidato AVI-4658 para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne (DMD) por omisión de exón. Datos de la biopsia mostraron que la inyección del fármaco en los músculos de una serie de pacientes con DMD exitosamente indujo a la producción de distrofina en cada paciente.

La prueba de principio, un estudio de dosis escalada única examinó el efecto de una inyección intramuscular (IM) de AVI-4658 en niños con DMD. Cada paciente recibió una inyección de 0,09 o 0,9 mg de AVI-4658 en el exterior del músculo brevis digitorium de un pie, y una inyección de solución salina como placebo en el músculo correspondiente del pie opuesto para proveer una comparación interna del tratamiento. De tres a cuatro semanas más tarde, a cada musculo inyectado se le hizo una biopsia y se examino para evidencia de producción de distrofina. Los resultados demostraron que la inyección de AVI-4658 suscitó la producción de distrofina en una manera dependiente de dosis en todos los pacientes tratados. Además, el fármaco fue bien tolerado, sin detectarse importantes eventos adversos relacionados con los fármacos.

El estudio clínico fue realizado en el Reino Unido por miembros del Consorcio MDEX dirigido por el profesor Francesco Muntoni. El Profesor Muntoni comentó, "Como médico y científico, estoy muy satisfecho por estos resultados y las perspectivas que ofrecen de un potencial tratamiento para esta seria enfermedad que amenaza la vida. Biopsias de los músculos inyectados con la dosis más alta del fármaco probado mostraron una clara, amplia y sólida respuesta en términos de número de fibras musculares positivas de distrofina. Vamos a publicar esos datos emocionantes en una revista a su debido tiempo. "Los pacientes con DMD tienen una muy baja capacidad para hacer distrofina. En general, y en este estudio, los pacientes con DMD tenían menos de 5% de las fibras musculares positivas de distrofina antes del tratamiento"

Estos datos son prometedores y apoyan el desarrollo continuo de AVI-4658 como un posible tratamiento de omisión de exón para DMD y son altamente competitivos con los datos divulgados por otras empresas que trabajan en este campo", dijo Leslie Hudson, Ph.D., Presidente y Director Ejecutivo de AVI BioPharma. "Una prueba multi-dosis, y de dosis escalada para examinar la eficacia del fármaco candidato tras la administración sistémica (IV) - en colaboración con el Consorcio MDEX - se abrió en diciembre de 2008 y nuestros colaboradores han comenzado los trabajos de la primera cohorte de pacientes con DMD antes de la administración. "

La DMD es una enfermedad incurable de pérdida muscular asociada a errores en el gen que hace la distrofina, una proteína que desempeña un importante papel estructural en la función de la fibra muscular.

El fármaco candidato AVI-4658 está diseñado para omitir el exón 51 del gen de la distrofina, lo que permite la restauración en el marco de lectura de la secuencia del ARNm. Restauración de la producción de
distrofina logrado al omitir este exón puede mejorar o significativamente disminuir el proceso de la enfermedad, por lo tanto, prolongar y mejorar la calidad de vida de la población de pacientes afectados. Es importante señalar que las diferentes mutaciones en el gen distrofina requieren diferentes fármacos de
oligonucleótidos. En principio, aproximadamente el 80% de todos los pacientes con DMD podrían ser tratados con fármacos de omisión de exón. AVI-4658, y cuatro fármacos relacionados con omisión de exón en desarrollo en AVI BioPharma, podrían ser utilizados para el tratamiento de más de la mitad de esta población - en caso de que sea eficaz - con un potencial valor de mercado de aproximadamente $ 2,0 mil millones. A AVI BioPharma se le concedió la designación de medicamento huérfano para AVI-4658 por la Administración de Alimentos y Fármacos de EUA en noviembre de 2007 y por la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) en diciembre de 2008.

La prueba de inyección intramuscular fue financiada por el Departamento de Salud (Reino Unido) y realizada por los miembros del Consorcio MDEX, dirigido por el profesor Muntoni en instalaciones del Colegio Imperial de Salud NHS Trust. El Colegio Imperial de Londres es el patrocinador de la prueba, con AVI BioPharma que actúa como colaborador de desarrollo clínico.

Detalles de la conferencia telefónica AVI BioPharma, Inc. celebrará una conferencia telefónica hoy, miércoles, 21 de enero de 2009, a las 9:00 am Hora del Este (6:00 am Pacífico) a fin de proporcionar una actualización sobre el programa de la Compañía de distrofia muscular Duchenne. Los interesados en escuchar la llamada de conferencia en vivo podrán hacerlo llamando gratis al 866-303-7746 en los Estados Unidos y Canadá, o 416-641-6139 para llamadas internacionales. Una repetición de la llamada estará disponible llamando gratis al 800-408-3053 en los EUA y Canadá o 416-695-5800. El código de acceso para la repetición es 3281420. Además, una grabación de la llamada estará disponible en aproximadamente 24 horas en www.avibio.com/events.php.

Acerca de la Distrofia Muscular Duchenne (DMD) La DMD es uno de los trastornos genéticos comunes más mortales que afectan a niños de todo el mundo. Aproximadamente uno de cada 3500 niños en todo el mundo se ve afectado con distrofia muscular Duchenne, con 20.000 nuevos casos cada año. Se trata de una devastadora e incurable enfermedad de pérdida muscular, asociada con errores innatos en el gen que codifica la distrofina, una proteína que desempeña un importante papel estructural en la función de la fibra muscular. Los síntomas suelen aparecer en los niños antes de los 6 años. Debilidad muscular progresiva de las piernas y la pelvis eventualmente se extiende a los brazos, el cuello, y músculos respiratorios. Cerca de los 12 años de edad, los pacientes están confinados a una silla de ruedas. Finalmente, la condición progresa a la parálisis completa con el aumento de dificultad en la respiración. La condición es terminal y deceso normalmente ocurre antes de la edad de 30 años. El costo de la atención ambulatoria para un niño no ambulante con DMD está entre los más altos de cualquier enfermedad y se ha estimado en entre $ 400-500 000 por año. En la actualidad no hay cura para la DMD, pero por primera vez en décadas, existen terapias prometedoras en movimiento o en desarrollo clínico.

Acerca de AVI BioPharma

AVI BioPharma se centra en el descubrimiento y desarrollo de fármacos basados en ARN, utilizando derivados de su propiedad de la química en antisentido (oligómeros fosforodiamidos morfolinos modificados o PMOs) que puede aplicarse a una amplia gama de enfermedades y trastornos genéticos a través de distintos mecanismos de acción. A diferencia de otros enfoques terapéuticos basados en ARN, la tecnología antisentido de AVI se ha utilizado para dirigirse más directamente tanto al ARN mensajero (ARNm), como sus precursores (ARNpre-m), que permite aumentar y disminuir la actividad de determinados genes y proteínas.

Los programas de fármacos basados en ARN de AVI se están evaluando para el tratamiento de la distrofia muscular Duchenne, así como para el tratamiento de la restenosis cardiovascular a través de nuestro socio Global Therapeutics, una compañía de Cook Group. Los programas antivirales de AVI han demostrado resultados prometedores en infección por el virus Zaire, Ébola y Marburgo Musoke y pueden ser aplicables a otros objetivos, tales como virus HCV o virus del dengue. Para más información, visite www.avibio.com.

Acerca del Consorcio MDEX

El consorcio MDEX liderado por el profesor Muntoni, es una empresa multidisciplinaria para promover la investigación traslacional en distrofias musculares, y está formado por los grupos clínicos del Profesor Francesco Muntoni (Colegio Imperial de Londres e Instituto de Salud Infantil UCL) y la Profesora Kate Bushby y el Profesor Volker Straub (Universidad Newcastle), y científicos del Colegio Imperial de Londres (Profesor Dominic Wells), Instituto de Salud Infantil UCL (Dr. Jennifer Morgan), Royal Holloway, Universidad de Londres (Profesor George Dickson y el Dr. Ian Graham), la Universidad de Oxford (Dr. Matthew Wood) y la Universidad de Australia Occidental (Prof. Steve Wilton). Además, los grupos de caridad Muscular Dystrophy Campaign (MDC), Action Duchenne y Duchenne Family Support Group también participan en el Consorcio. Para más información, visite www.mdex.org.uk.

Fuente: http://www.avibio.com/pr/pr407.php

Hallan una proteína clave de las distrofias musculares

jueves, 22 de enero de 2009

Son afecciones hereditarias y una de las más graves -la enfermedad de Ducheme- produce la pérdida progresiva y fatal del tono muscular

En su mayoría, las distrofias musculares son hereditarias y entran dentro del grupo de las llamadas “enfermedades raras”, denominadas así porque afectan una cantidad muy pequeña de población (menos de 5 casos por cada 10.000 habitantes, según la clasificación que hacen los países europeos) aunque en conjunto afectan al 8% de la población. Esta cifra rivaliza e incluso supera a las de las enfermedades crónicas más comunes, como la diabetes.
Algunas de las distrofias musculares, como la enfermedad de Becker, son muy leves, y la persona que las sufre puede convivir con ellas sin darse cuenta durante la mayor parte de su vida: apenas les provoca una ligera pérdida de la tonicidad muscular en brazos o piernas. Pero las más graves, como la enfermedad de Ducheme, son realmente trágicas: esta se manifiesta comúnmente en la adolescencia y va provocando la pérdida progresiva e irreversible de la tonicidad muscular, y cuando afecta el corazón resulta fatal.

Dificultad del organismo
La “falla” genética que la produce consiste en una dificultad del organismo para sintetizar las proteínas necesarias para el funcionamiento del tejido muscular. Es una mutación localizada en el cromosoma Y, por lo cual es transmitida por vía materna y padecida exclusivamente por los varones de la familia afectada. En la distrofia de Ducheme, la proteína faltante es la distrofina, que asociada a otra proteína más compleja hace posible que las células musculares no se destruyan cuando se usa el músculo. Al faltar, la membrana plasmática de las células musculares no resiste las contracciones musculares y el tejido muscular caduca de forma irreversible.
Las anquirinas, o “proteínas ancla”, habían sido descubiertas ya en el Instituto Médico Howard Hughes de los Estados Unidos. Su función es “ayudar” a otras proteínas a adherirse a la membrana ce celular y, en el caso de los glóbulos rojos, fortalecerlos impidiendo que se destruyan por la propia presión de la sangre cuando esta fluye demasiado vigorosamente.

Ratones con arritmias
El equipo del doctor Vann Bennett investigó el gen que produce la aniquina B. Y encontró que los ratones recién nacidos que tenían arritmias porque les faltaba esta proteína también tenían extendidos los huesos del hombro, de modo que sobresalían por la espalda. Consultando bibliografía médica, Bennett advirtió que esa característica se observa también en algunos tipos de distrofias musculares graves.
“Sin la distrofina –explica Bennett en la última edición de la revista científica estadounidense Cell– se pierde por entero el complejo protector, pero nadie sabía por qué”.

La pieza que faltaba
Ahora se sabe: “Hemos encontrado la rama a través de la cual la distrofina se ensambla al complejo; las aniquilas son la pieza que faltaba en el rompecabezas”.
“Normalmente la capa protectora del músculo formada por este complejo proteico se encuentra, junto con otras estructuras que mantienen agrupadas las células, como cables de acero sujetos a un punto específico a lo largo de un puente suspendido para distribuir las fuerzas y mantenerlo intacto”, describió el científico.
Según el ensayo, los ratones que no tenían aniquila B tampoco tenían distrofina en la membrana de sus células musculares. Esto probaría que la nueva proteína hallada ayuda a regular el ritmo cardíaco y protege los glóbulos rojos. Este hallazgo, que está lejos de ser aplicado en humanos, marca una de las guías para la investigación de este tipo de enfermedades en los próximos años, que seguramente pasará por la identificación de los genes responsables de codificar (“producir”) las proteínas necesarias para reproducir cada paso de la cadena del movimiento.

Fuente